Ce sont les maîtres-imprimeurs qui sont à la tête du plus grand nombre d'ateliers. Ils travaillent essentiellement sur commande.Ils sont tenus à respecter les délais, ce qui explique les longues heures de travail des compagnons.

Les marchands-imprimeurs, eux, ne dirigent qu'un cinquième des ateliers lyonnais. Ils pratiquent leur propre politique d'édition, impriment, publient et diffusent leurs ouvrages. Hommes cultivés, passionnés par l'Humanisme qui se propage dans toute l'Europe, ils jouent un rôle fondamental dans la diffusion des idées nouvelles et publient des écrivains lyonnais tels que Maurice Scève, Rabelais et Louise Labé.
Un des plus célèbres marchands-imprimeurs se nomme Sébastien Gryphe.

Fils d'un imprimeur allemand, il apprend d'abord son métier chez son père, à Reutlingen puis en Italie. Il arrive à Lyon en 1515. En 1536, associé avec le libraire Hugues de la Porte qui apporte des capitaux, il devient indépendant et crée l'Atelier du Griffon. Sa marque comporte un griffon qui rappelle son nom, Gryphius. Il introduit en France le format réduit de poche pour lequel il utilise les caractères italiques inventés par un imprimeur vénitien. Ses éditions sont célèbres pour la beauté de leurs mises en page. Il meurt en 1556.

Etienne Dolet et Jean de Tournes ont tous deux travaillé dans l'atelier de Gryphe avant de s'installer à leur compte.
Dolet monte son atelier vers 1540. Sa publication des ouvrages de la Réforme lui vaudra la peine de mort : il fut pendu et brûlé place Maubert à Paris pour athéisme et hérésie. Il était aussi poète.
Jean de Tournes s'établit à son compte en 1542. Il travaille en collaboration avec l'illustrateur Bernard Salomon, excellent graveur. Portant le même prénom de père en fils, les Tournes formeront une dynastie d'imprimeurs jusqu'à la fin du XVIIIème siècle, d'abord à Lyon puis à Genève où ils se réfugieront en 1585 à cause de leur foi réformiste.