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Molécules et gène de la mucoviscidose

En téléchargement, les séquences alléliques et protéiques des CFTR sauvage et mutée pour utilisation dans Anagène ou GeniGen :
CFTR_allele_et_proteine.edi
 

La structure tridimensionnelle des protéines transmembranaires est très difficile à obtenir par cristallographie et résonance magnétique nucléaire. Dans les cas présentés ci-dessous, la structure a été obtenue en partant de la structure d’un transporteur ABC bactérien, proche de CFTR. La différence principale entre les modèles vient de la stratégie de modélisation utilisée :
- dans le premier cas, une stratégie de modélisation de l’ensemble, afin de bien modéliser les interfaces entre les domaines ;
- dans le second cas, une stratégie hybride impliquant l’agencement de la structure expérimentale du NBD1 (obtenue par cristallographie) sur la structure du transporteur bactérien et par des modélisations théoriques des autres domaines.


Représentation simplifiée du modèle de la structure de la protéine CFTR
 
Modèle théorique de la structure de la CFTR sauvage
En haut, à droite, représentation agrandie de l’environnement de la phénylalanine F508 (en violet), acide aminé dont l’absence (ΔF508) (en bas à droite) est responsable de plus de 70% des cas de mucoviscidose.
D’après J. P. Mornon, P. Lehn, I. Callebaut, Atomic model of human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator : Membrane-spanning domains and coupling interfaces, Cellular and Molecular Life Sciences, 65 : 2594-2612 (2008).
Image obtenue avec MolUSc à partir de la structure 3D décrite dans l’article.
La phénylalanine 508 est figurée en rouge, visible sur le côté droit du modèle. Elle se trouve à l’interface entre le domaine NBD1 et la boucle cytoplasmique CL4 entre 2 hélices du domaine transmembranaire MSD2. A cette position la phénylalanine permettrait d’aider à la conformation de la protéine lors de sa synthèse, et de stabiliser la structure par la suite.
Télécharger CFTR_in.pdb

 

Modèle théorique de la structure de la CFTR sauvage
 
Modèle théorique de la structure de la CFTR sauvage
Image extraite de l’article : Serohijos et al., "Phenylalanine 508 forms an interdomain contact in the CFTR structure crucial to folding and function" Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 105 : 3256-3261 (2008).
 
Pour en savoir plus sur ce modèle, on pourra utilement se reporter à la page qui lui est consacrée sur Libmol
Image obtenue avec MolUSc à partir de la structure 3D décrite dans l’article.
La phénylalanine 508 est figurée en rouge, visible sur le côté gauche du modèle. Elle se trouve à l’interface entre le domaine NBD1 et la boucle cytoplasmique CL4 entre 2 hélices du domaine transmembranaire MSD2. A cette position la phénylalanine permettrait d’aider à la conformation de la protéine lors de sa synthèse, et de stabiliser la structure par la suite.
Télécharger CFTR_STRUCTURAL_MODEL.pdb

 

Des représentations anciennes de la protéine : avant que toute la structure de la molécule ne soit modélisée, les premières tentatives de modélisation tridimensionnelle du domaine NB1 de la CFTR humaine ont été réalisées sur des peptides synthétiques, ne représentant qu’une portion du domaine. On sait aujourd’hui que les structures adoptées par les peptides ne reproduisent pas les conformations observées pour ces mêmes peptides au sein des domaines protéiques qui les contiennent, en raison de l’absence des contacts existant à grande distance sur la séquence.
A titre d’information, les structures obtenues avec ces peptides sont proposées ci-dessous :


CFTR sauvage
 
CFTR mutante
Le peptide utilisé pour établir la structure tridimensionnelle comporte 26 acides aminés, qui correspondent au fragment Méthionine 498 - Alanine 523 de la CFTR. La structure est une hélice alpha, entre les acides aminés 4 et 25. La position de la phénylalanine 508 est indiquée par une flèche blanche.
Image obtenue avec MolUSc.
Télécharger CFTR_sauvage.pdb
Le peptide utilisé pour établir la structure tridimensionnelle comporte 25 acides aminés, qui correspondent au fragment Méthionine 498 - Alanine 522 de la CFTR ΔF508. La structure est une hélice alpha, entre les acides aminés 4 et 24.
Image obtenue avec MolUSc.
Télécharger CFTR_mutante.pdb

Pour en savoir plus sur la mucoviscidose, voir la page Etude de la mucoviscidose .