Accueil du site > Ressources scientifiques > Biologie > Etude de la mucoviscidose

Etude de la mucoviscidose

Cette maladie est la plus fréquente des maladies héréditaires autosomiques récessives graves dans les populations d’origine européenne. Elle touche en moyenne un nouveau-né sur 2500 avec une fréquence variable selon l’origine géographique et ethnique des patients. En Europe, selon les régions, un enfant pour 1800 à 3500 naissances vivantes est atteint.

Avant la découverte de traitements, cette maladie était mortelle avant l’âge de la puberté et l’on peut se demander pourquoi, dès lors que ces individus ne procréaient pas, l’allèle est encore aussi fréquent dans l’espèce humaine.

Cette étude consiste à rechercher des arguments permettant de tenter d’expliquer cette dernière remarque.

-  La mutation

Le gène, porté par le chromosome 7 (7q31), a 4443 nucléotides et code pour une protéine de 1480 acides aminés dite CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) qui forme un canal chlore.

De très nombreuses mutations sont à l’origine de la mucoviscidose mais une est beaucoup plus fréquente que les autres, elle est dite ΔF508.

Pour étudier cette mutation dans Anagène, télécharger le fichier CFTR.edi qui contient les brins non transcrits des parties codantes du gène normal et du gène muté ainsi que les protéines correspondantes.

Attention : avec Anagène 1.0, ne pas comparer les ADN, la molécule est trop longue. Comparer les protéines normale et mutée, rechercher ensuite la différence et son origine sur la séquence ADN.



Résultats d’alignements avec Anagène.

La PHE 508 a disparu, il y a eu délétion de CTT (dernière base du 507 et 2 premières du 508).

Sur le fichier CFTR2.edi, on trouve les deux protéines ainsi que trois fragments autour de la position de la mutation. Dans Anagène, un alignement avec discontinuités avec la molécule entière, permettra de retrouver leurs positions dans la séquence. Ces trois fragments de molécules pourront également être visualisés en trois dimensions dans les pages Modèle de CFTR et Conséquence de la mutation ΔF508.

Les modélisations en 3D de la CFTR sont disponibles sur la page " Molécules et gènes de la mucoviscidose "

La mutation ΔF508 modifie le repliement normal de la protéine ce qui empêche sa glycosylation et sa migration vers la membrane des cellules épithéliales.

Pour en savoir plus, consulter les sites :
- http://www.msu.edu/ luckie/cfarticle.html


 

-  La fréquence des hétérozygotes
Le gène a 2 formes alléliques N (normal dominant) et m (muté récessif), si on nomme p la fréquence dans la population de l’allèle N et q la fréquence dans la population de l’allèle m, on a p + q = 1 puisqu’il n’y a que 2 allèles.
Si les unions entre les individus se font au hasard, il y aura un mélange aléatoire de gamètes porteurs de l’allèle N ou de l’allèle m, conduisant à 3 génotypes possibles : NN, Nm ou mm.
Grâce à un échiquier de croisement représentant des rencontres aléatoires de gamètes normaux et mutés, on peut trouver les fréquences des homozygotes et des hétérozygotes.
 
  N (p) m (q)
N (p) N//N (p2) N//m (pq)
m (q) N//m (pq) m//m (q2)

Comme la fréquence de la mucoviscidose est en moyenne de 1/2500 quelle est la fréquence des hétérozygotes ?
La fréquence de 1/2500 correspond à q2 donc q = 1/50, p est donc 1 - 1/50 soit environ 1. La fréquence des hétérozygotes est 2pq soit 2 x 1 x 1/50 = 1/25.

Une personne sur 25 est porteuse de l’allèle muté. Cette fréquence élevée conduit à rechercher des explications.


 

-  Les liens entre mucoviscidose et choléra
Le choléra est dû à une bactérie (Vibrio cholerae) qui colonise l’intestin et provoque une diarrhée plus ou moins sévère pouvant entraîner la mort.

Il existe des différences importantes de sensibilité au choléra entre les populations exposées à la bactérie. Près de 90 % des sujets infectés n’ont pas de symptômes et éliminent les bactéries par voie intestinale, 10 % auront une diarrhée dont environ 1 % présenteront un choléra sévère.

Les porteurs sains, qui semblent jouer un rôle majeur dans la dissémination de l’épidémie, témoignent d’une sensibilité génétique variable des sujets exposés.

La bactérie se colle contre la membrane des cellules intestinales et sécrète localement une toxine qui pénètre dans ces cellules ce qui déclenche des réactions biochimiques perturbant le fonctionnement de la molécule CFTR. Ce canal laisse alors passer des quantités plus importantes d’ions Cl- vers la lumière intestinale. Les ions Cl- sont accompagnés par de nombreuses molécules d’eau qui provoquent une diarrhée.


 

-  Les liens entre mucoviscidose et typhoïde
Salmonella typhi est la bactérie responsable de la typhoïde (inflammation grave du tube digestif). Pour que cette maladie se déclare il est nécessaire que la bactérie pénètre dans les cellules intestinales.

Certaines expériences auraient été réalisées sur des souris transgéniques chez qui on a intégré le gène humain sous la forme normale ou sous la forme mutée ΔF508.

Si on fait absorber par voie buccale des bactéries Salmonella typhi à ces souris, les résultats peuvent être résumés comme suit :
 

Souris homozygote pour l’allèle muté 0% de cellules infectées
Souris homozygote pour l’allèle normal 100% de cellules infectées
Souris hétérozygote pour le gène étudié 14% de cellules infectées

 

-  Le test de la sueur
Il consiste à mesurer le taux de chlorures dans la sueur. Les résultats sont interprétés de la manière suivante :
 
Taux de chlorures Résultat du test
inférieur à 40 mmol.L-1 négatif
compris entre 40 mmol.L-1 et 60 mmol.L-1 douteux
supérieur à 60 mmol.L-1 positif

Les individus malades ont donc une sueur plus riche en chlorures que les individus sains.

On peut rechercher la cohérence de ce test avec les informations obtenues dans les pages précédentes sachant que le canal CFTR des glandes sudoripares sert à la réabsorption des ions Cl-.